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Questo tema delle percezioni personali viene portato ad un estremo controverso negli anni novanta quando Mack inizia uno studio pluri-decennale su 200 donne e uomini che riferivano esperienze di abduction da parte di supposte creature aliene. Questo incontri sono stati riferiti almeno sin dagli anni cinquanta (la prima storia riferita da Antonio Villas Boas), che hanno ricevuto un'attenzione dal mondo accademico, ad esempio da specialisti come il Dr. R. Leo Sprinkle, tra i primi ad occuparsi di questi studi negli anni sessanta. John E. Mack, rimane comunque la più stimata autorità accademica che abbia studiato questa faccenda. All'inizio Mack sospettava che quelle persone soffrissero di qualche disturbo mentale, ma dopo un attento esame, si rese contro che nessuna patologia ovvia era presente nelle persone che intervistava, aumentando ulteriormente il suo interesse. Seguendo l'incoraggiamento del suo amico di vecchia data Thomas Kuhn, che prediceva che l'argomento poteva destare molte controversie, ma che si poteva portare avanti l'indagine se Mack si limitava a raccogliere i dati e ad ignorare le prevalenti interpretazioni materialistiche, dualiste e l'analisi basata sul distinguo "è questo oppure è quello" ("either/or" analysis), Mack cominciò ad organizzare studi e interviste. Molti tra i pazienti da lui intervistati riferirono che i loro incontri avevano cambiato il modo di rapportarsi al mondo, che includeva il sentirsi in un elevato sentimento di spiritualità e di preoccupazione ambientalista. Mack era piuttosto guardingo nelle sue investigazioni e interpretazioni del fenomeno delle abduction rispetto ai primi ricercatori che si occuparono della materia. Il professore di letteratura Terry Matheson scriveva che "Tutto sommato, Mack presenta il resoconto più ragionevole che si possa trovare al momento, almeno mentre questi racconti di abduction procedevano." (Matheson, 251) In un'intervista senza data, il Dr. Jeffrey Mishlove dichiarò che Mack sembrava "propenso a dare a questi rapporti di [abduction] un qualche valore". Mack replicò dicendo:
« Io non direi di dargli un valore facciale. Io li prendo seriamente. Non ho alcun mezzo per poterli valutare accuratamente. »
« Io non direi mai: "Sì, vi sono alieni che sequestrano la gente". [Ma] Io direi che qui c'è un interessante e potente fenomeno, che non posso spiegare in altro modo, che è misterioso. Si, Io non posso sapere di cosa si tratta esattamente ma mi sembra che meriti un'inchiesta ulteriore più approfondita. »
Nel 1994, il Decano della Harvard Medical School nominò un comitato paritario (peer review) per indagare sulle pratiche mediche e investigazioni cliniche delle persone che hanno raccontato i loro "incontri alieni" al Dr. Mack (alcuni di questi casi sono stati descritti nel libro Abduction, scritto da Mack nel 1994). Nello stesso articolo della BBC sopracitato, Angela Hind scrive, "Si tratta della prima volta nella storia di Harvard nel quale un professore ordinario viene sottoposto a questo tipo di inchiesta." Mack descrisse l'investigazione come "kafkiana": non venne mai informato molto dello status dell'indagine in corso, la natura delle lamentele dei suoi critici cambiava frequentemente, e la maggior parte delle loro accuse si dimostrarono prive di fondamento quando sottoposte a stretto scrutinio. Dopo 14 mesi di inchiesta, vi erano crescenti interrogativi da parte della comunità accademica (includendo il professore di Legge di Harvard Alan Dershowitz) riguardo alla validità dell'investigazione di un professore ordinario di Harvard che non era sospettato di violazioni dell'etica o di cattiva condotta professionale. Harvard allora pubblicò una dichiarazione nella quale il Decano "riaffermava la libertà accademica del Dr. Mack per studiare qualsivoglia argomento correlato alla psichiatria e per poter formulare le sue opinioni senza impedimento," concludendo che il "Dr. Mack rimane un membro prominente della Facoltà di Medicina di Harvard." (Mack venne sottoposto a censura per alcuni errori metodologici.) Ricevette ausilio legale da Roderick MacLeish e da Daniel Sheehan, e il sostegno economico di Laurance Rockefeller, che inoltre finanziò il centro di ricerche di Mack per quattro anni consecutivi, per una cifra di 250.000 $/anno.
John E. Mack ha scritto i seguenti libri:
- Abduction: Human Encounters with Aliens,
- Passport to the Cosmos: Human Transformation and Alien Encounters*
- A Prince of Our Disorder: The Life of T.E. Lawrence
- Borderline States in Psychiatry - Seminars in Psychiatry
- Nightmares and Human Conflict
- Development and Sustenance of Self-Esteem in Childhood.
Il lunedì 27 settembre del 2004 mentre si trovava a Londra per tenere una conferenza ad una società dedicata a T.E.Lawrence, Mack venne investito e ucciso (alle ore 23:25) da un guidatore ubriaco che si trovava nella strada Totteridge Lane. Perse coscienza nel luogo dell'incidente e venne dichiarato morto poco dopo. Il guidatore venne arrestato nel luogo, e si dichiarò colpevole di guida disattenta sotto l'influenza dell'alcool. La famiglia di Mack chiese indulgenza verso il sospetto (in una lettera alla Wood Green Crown Court). "Anche se questo è un evento tragico per la nostra famiglia," la lettera affermava che "sentiamo che il comportamento dell'investitore non era né malizioso né intenzionale, e non abbiamo attiva volontà contro di lui, dal momento che abbiamo saputo le circostanze della collisione."